导语：从生殖医学的角度来说，复发性流产是一道亟待解决的难题，从它的病因、诊断再到治疗都充满着不确定性。复发性流产定义为与同一性伴侣连续发生2次或2次以上的流产，近期发布的欧洲人类生殖和胚胎学会指南显示，至少有1%-2%的夫妇经历过反复流产。
01复发性流产通常会使夫妇产生情绪上的挫败感，年龄越大风险会越大
复发性流产通常会使夫妇产生情绪上的挫败感，使临床医师产生医疗上的沮丧感，一方面原因在于诊断和治疗上未达成共识、缺乏确凿的证据，另一方面可能是由于经过系统检查仍有部分患者未发现明确原因、缺乏治疗依据。
尽管如此，复发性流产患者仍有强烈意愿进行病因筛查并接受治疗，从业者也一直致力于研究复发性流产相关原因、机制、开拓新的治疗方法，从未停止脚步。从社会环境来看，高龄孕妇的定义不再仅限于那些生育力低或产次高的女性，现在许多女性因为社会原因主动推迟生育年龄。
有一项基于人群的研究发现，年龄相关的流产风险遵循J型曲线规律，25-29岁的女性流产风险最低，30-35岁的女性流产风险增加，40-44岁的女性流产风险则急剧上升达到33.2%。
同样地，有报道指出，25岁以下的女性发生复发性流产的风险约为0.13%，超过40岁以后发生复发性流产的风险则高出倍为13.3%。与年龄相关的复发性流产的发生潜在原因可能是胚胎染色体异常受孕（胚胎非整倍体）增加、子宫功能和生殖系统激素水平下降、卵子质量低下等。
02了解复发性流产的高危因素，做好高危因素的筛查工作，降低风险性
1、遗传因素
当复发性流产夫妻双方或任何一方存在染色体结构或数目异常时，则认为遗传因素异常。抽取夫妻双方空腹状态下的外周血各3ml，经过细胞培养、秋水仙碱处理、低渗处理、固定、制片、G显带技术处理后在显微镜下进行观察，选取染色体分散良好的图片20张，分析其中5个核型，有异常者需加大核型数量。
最后进行人工阅片（由2名有资质的医师一阅一审），对于结果描述采用国际通用的人类细胞遗传学命名体制（ISCN）。绝大多数（50-60%）的早期流产是染色体异常的结果，可以是双亲起源的，也可以是染色体正常的父母中胚胎起源的。在世界范围内，对于复发性流产患者来说，染色体异常频率存在较大差异，范围从2.96%到11.68%。
2、解剖因素
当患者存在子宫先天畸形、宫腔粘连、子宫内膜息肉、宫颈机能不全、子宫肌瘤任何一项时则认为解剖因素异常。主要通过阴道超声，必要时进行宫腔镜检查明确有无生殖系统解剖异常。刮宫、肌瘤摘除、剖宫产等手术对妊娠或非妊娠子宫的创伤通常是造成宫腔粘连的主要原因。
这些宫内手术都可能引发子宫内膜基底层的破坏，影响子宫内膜干细胞再生，血管密度减少，导致不同程度的动脉血管闭塞和内膜纤维化，影响胚胎种植，终导致流产发生。在复发性流产患者中，子宫肌瘤的患病率为8.2%。不同类型的肌瘤可能会对生殖结局产生不同程度的影响。
具体来说，一般粘膜下肌瘤对生育影响最大，浆膜下最小，壁间肌瘤是居中的。肌瘤引发流产的机制尚不清楚，现有两种假说，一是子宫肌瘤及周围肌层中肌细胞的异常超微结构特性可能导致其不规则收缩，影响胚胎及胎盘植入；二是肌瘤通过机械刺激或分子刺激（肌瘤转化生长因子β3抑制子宫内膜相关分子的表达）影响子宫内膜微环境，导致流产反复发生。
3、内分泌因素
当患者存在甲状腺功能亢进或减退、多囊卵巢综合征、高泌乳素血症任何一项时则认为内分泌因素异常。多囊卵巢综合征是一种临床症状和生化指标均呈现高度异质性的妇科内分泌疾病。据报道，患有多囊卵巢综合征的女性妊娠丢失率高达40%，明显高于普通人群中15%的临床妊娠丢失率。
近年来，许多研究调查了多囊卵巢综合征和复发性流产之间的关联，其导致复发性流产的潜在原因主要有高胰岛素血症、高雄激素血症、胰岛素抵抗及肥胖等。妊娠状态会使甲状腺功能发生动态变化，在孕妇中甲减是很常见的。妊娠期未经治疗的甲减与生育力下降、不良妊娠并发症的增加及胎儿神经认知功能的发育息息相关。
4、免疫因素
（1）自身免疫因素
当患者存在甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、抗心磷脂抗体（ACA）、抗β2糖蛋白1（β2-GP1）抗体、抗核抗体（ANA）任何一项阳性时则认为自身免疫因素异常。抗甲状腺抗体在本研究中属于最常见的自身免疫抗体。当甲状腺的免疫功能下降时，流产的风险显著增加。
TPOAb和（或）TGAb呈现阳性时，机体内甲状腺储备功能发生改变，无法满足妊娠的需求；或通过免疫系统的普遍激活对胎盘和蜕膜造成直接损害；或与透明带相似靶抗原结合、与胎盘激素相似受体反应影响生育能力，增加流产风险。
（2）同种免疫因素
当患者存在封闭抗体阴性时则认为同种免疫因素异常，被归为不明原因的复发性流产。自生殖免疫学创立以来，对同种免疫型复发性流产的研究一直是热门领域。由于母胎相关免疫学的复杂和循证医学研究的缺乏，近50%的复发性流产病因仍未得到解释。
在我们的研究中，不明原因复发性流产患者共例，发生率为33.85%，略低于其他研究。胎儿是半异基因移植的，因为有来自父母双方的基因和抗原。母胎界面的免疫识别对妊娠的成功至关重要，当母体对胎儿抗原识别不足导致母胎界面免疫排斥，则会引起流产的发生。
5、血栓前状态
当患者符合凝血酶原时间（PT）9秒、活化部分凝血活酶时间（APTT）23秒、凝血酶时间（TT）14秒、纤维蛋白原（Fib）4g/L、D-二聚体定量0.55ug/ml、血小板聚集率（ADP途径诱导）84%任何一项时则认为存在血栓前高凝状态。
6、感染因素
当患者存在优生四项中抗弓形虫抗体IgM（TOX-IgM）、II型抗单纯疱疹病*抗体IgG（HSV-IIIgG）、抗风疹病*抗体IgM（RUB-IgM）、抗巨细胞病*抗体IgM（CMV-IgM）任何一项抗体阳性则认为感染因素异常。巨细胞病*也属于疱疹病*科的一种，与晚期流产和死产的发生有联系。
当这些病原体在体内持续存在，可通过释放大量*素诱发免疫反应而使胎盘功能受损；另外，也可激活子宫内膜免疫细胞干扰胚胎植入而导致复发性流产发生。因此，及时识别患有病原体感染的复发性流产患者并预防潜在并发症的发生是很有必要的。
结语：最近，一项大规模研究报告显示，即使没有干预措施，78%的复发性流产患者也想知道他们流产的原因。因此，为防止流产的再次发生，确定复发性流产的相关危险因素并采取有效的干预措施成为临床医生和相关研究人员的首要工作。