对于铂耐药复发性卵巢癌患者，安罗替尼的疗效可观。
卵巢癌是个高复发的恶性肿瘤，根据铂类化疗后的复发间隔时间，可以分为铂敏感（含铂化疗后复发间隔时间≥6个月）或铂耐药复发性（含铂化疗后复发间隔时间＜6个月）。虽然铂敏感复发性患者可以再次尝试铂类化疗，但是绝大部分患者最终都会发展为铂类耐药性。这类患者的临床治疗非常棘手，若单纯使用化疗所得到的疗效预后并不理想。所幸，国内新药研发火热，对于这类临床较难治的患者，已经有国产新药初露锋芒。
在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，中国创新药两项安罗替尼治疗铂耐药复发性卵巢癌（PRROC）的II期研究公布了结果。对此，“医学界”有幸邀请到该两项研究的主要研究者——来自医院的王华英教授和来自中山大学肿瘤防治中心的张彦娜教授，对研究结果进行分析。
安罗替尼单药挑战PRROC，ORR达35.7%点击观看王华英教授精彩视频
■研究设计：将小分子抗血管生成药物运用到PRROC
王华英教授：“卵巢癌发病隐匿，约70%在确诊时为晚期，预后不佳。虽然随着外科手术及内科治疗的发展，二次细胞减灭术及铂类化疗可以取得较好的临床疗效，但是大部分患者容易复发，复发率达到约70%。对于PRROC患者，国内外指南推荐使用非铂类单药化疗，抗血管生成药物（如贝伐珠单抗），PARP抑制剂进行治疗。基于抗血管靶向药在PRROC中的使用现状，我们选用了多靶点的小分子抗血管生成药物——安罗替尼进行探索，以评估其在PRROC患者的疗效，为临床治疗提供依据。”安罗替尼是正大天晴自主研发的口服酪氨酸酶抑制剂（TKI），可抑制VEGFR2/3、FGFR1-4、PDGFRα/β、c-Kit和Ret，目前已经获批用于晚期非小细胞肺癌、小细胞肺癌及软组织肉瘤。这项在今年ASCO大会上公布的研究是前瞻性、单臂、单中心的II期研究。该试验纳入二线或以上化疗失败的PRROC患者，或难治性卵巢癌患者，接受安罗替尼12mg/天（第1-14天，21天为一周期）进行治疗。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和安全性。图1研究设计图■ORR达35.7%，展现持久、有效的后线保底能力年3月-年4月共入组了22例患者，中位年龄为59岁，所有患者均为高级别浆液性癌。其中，8例患者发生了远处转移。截至年4月18日，共有14例患者进行了疗效评价。结果显示，安罗替尼单药治疗PRROC的ORR为35.7%，DCR为85.7%。其中，有1例患者达到了完全缓解（CR），4例达到部分缓解（PR），7例为疾病稳定（SD）。表1研究疗效结果在14例可评价患者中，5例仍在治疗，大部分患者的治疗持续时间为3-4个月以上，有1例患者持续用药近1年时肿瘤仍在缓解。目前总人群的中位PFS未达到。这意味着，安罗替尼单药治疗这类临床难治的卵巢癌患者不仅有效率令人满意，疗效持续时间也较为可观。图2安罗替尼治疗持续时间■安全性佳，未出现3-4级不良反应在安全性方面，患者出现的大部分不良事件（AE）为1级，常见的1级AE（＞10%）包括高血压（42.86%）、乏力（28.57%）和手足皮肤反应（28.57%）；2级AE包括1例癌痛、1例手足皮肤反应及1例牙龈出现，研究过程中未观察到3-4级AE。表2安全性结果王华英教授：“该研究中患者的耐受性良好，入组的所有患者都能耐受我们计划的用药疗程。大部分患者均为1级不良事件，2级不良事件只出现3例。”■安罗替尼单药初显疗效，联合方案或是新突破方向综上，安罗替尼单药治疗铂耐药复发/难治性卵巢癌展现出了一定疗效，并且安全性良好、采用口服的给药方式，可增加患者依从性。在年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布安罗替尼的一项Ib/IIa期研究结果中，14例可评价卵巢癌患者的ORR为50%，DCR为93%，中位PFS为9.23个月。该研究与今年ASCO公布的研究结果相符合，都提示安罗替尼单药治疗卵巢癌具有一定的潜力。此外，王华英教授认为，安罗替尼在PRROC患者治疗全程中的穿插使用能延长患者的无铂治疗间期，或能让患者对铂类化疗复敏，使患者在未来治疗中能再次尝试铂类化疗并从中获益，让PRROC患者用药布局更完善。对于安罗替尼在卵巢癌的今后治疗策略，王华英教授谈道：“未来，安罗替尼可以通过联合方案来开展PRROC的进一步研究，比如安罗替尼联合非铂类单药化疗。此外，安罗替尼除了可抑制血管生成外，还有调节肿瘤免疫微环境的作用，可以解除肿瘤患者机体的免疫抑制情况，因此安罗替尼联合PD-1/PD-L1或是一个可行的治疗策略。”图3ASCO大会壁报展示图安罗替尼+单药化疗治疗PRROC，控制率达%点击观看张彦娜教授精彩解读视频
■PRROC后线治疗棘手，抗血管生成药物+化疗带来新治疗选择
为了解决化疗单药化疗在PRROC的疗效局限，既往多项研究将抗血管生成药物联合化疗药叠加使用。但是，PRROC患者既往接受过多种化疗方案，体能情况一般欠佳，特别是骨髓功能的耐受性较差，容易出现化疗后血小板、白细胞计数的降低，治疗非常棘手。
张彦娜教授谈到：“我们也希望通过抗血管生成药物与化疗联用来达到更好的治疗效果，不过当中化疗药物的选择很有讲究。我们最后选用了培美曲塞，是考虑到该药单药治疗卵巢癌有一定的疗效，并且对于骨髓抑制的影响不大。此外，当时国内刚好有一个中国自主研发的多靶点抗血管生成小分子药物——安罗替尼问世，并且是一个使用起来较方便的口服药物，可以作为药物搭配。因此，我们设计了这项临床研究，将安罗替尼与培美曲塞联合用于PRROC患者，以探讨其疗效及安全性。”■安罗替尼+培美曲塞疗效可观，安全性佳在这项前瞻性、单臂、开放性的II期研究中，纳入了至少接受过一种含铂化疗方案并在化疗期间或结束后6个月内复发的PRROC患者，接受安罗替尼（12mg/天，第1-14天口服，21天/周期）联合培美曲塞（0.5g/m2，第1天，21天/周期）治疗，在6周期后使用安罗替尼单药维持治疗。研究共入组了19例患者，中位年龄为55岁，入组前的中位化疗次数达到6次，其中63%患者既往接受过抗血管生成治疗。从基线数据来看，纳入的患者属于既往多线耐药的临床难治类型。结果显示，ORR为25%，DCR为%，有7例患者仍继续接受治疗。总人群的中位PFS未达到。截至数据统计，44%患者未达到PFS评价终点，若在数据分析截止时将这些患者全部以疾病进展状态计算，则中位PFS为8.2个月。安全性方面，安罗替尼联合培美曲塞治疗时主要出现1-2级的高血压、乏力、手足综合征等AE。3级及以上AE非常罕见，只观察到1例3级牙龈肿痛及1例4级的血红蛋白降低。总的来说，安全性可控制，患者耐受性良好。
■对接受过抗血管生成药物患者也有一定疗效
根据入组患者的既往治疗史分为未接受过及接受过抗血管生成药物两个亚组。亚组分析显示，未接受过抗血管生成药物治疗患者的ORR为42.9%，中位PFS未达到；接受过抗血管生成药物治疗患者的ORR为11.1%，中位PFS为6.7个月；两组的DCR均为%。张彦娜教授谈到：“抗血管生成药物在卵巢癌的治疗中已经在临床使用了一段时间，主要代表药物为贝伐珠单抗。在既往多项抗血管生成药物+化疗的研究中，纳入人群都排除了接受过抗血管生成药物治疗患者。临床上，大部分PRROC患者既往确实也接受过抗血管生成药物的治疗，后线非常难治。我们的初步研究结果证实安罗替尼联合培美曲塞对这些患者治疗也有一定疗效，这或将解决这道临床难题，给这些患者带来福音。”■广谱抗癌药在多癌种遍地开花，未来可期
张彦娜教授说道：“安罗替尼的作用靶点广泛，属于广谱抗肿瘤药物。在妇科肿瘤方面，安罗替尼目前也正在进行多个临床研究，包括II期、III期研究，评估它对晚期或复发性宫颈癌、卵巢癌或子宫内膜癌等的疗效，初步研究结果中展现了一定疗效。相信随着临床研究结果的成熟，安罗替尼今后在妇科肿瘤及其他癌种中都有较好、较广阔的应用前景。”
专家简介
王华英教授
医院妇瘤科副主任博士，主任医师，教授，博士生导师上海市疾控中心妇瘤防治专业委员会副主委兼秘书上海抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主委上海市医学会妇科肿瘤委员会委员上海市医师协会妇科肿瘤专委会委员上海市女医师协会理事
张彦娜教授
中山大学肿瘤防治中心，主任医师、博士后导师。年7月毕业于中山医科大学。30余年来，致力于医学教育、医疗及临床科研工作。目前已毕业研究生数十人；连续多年获岭南名医称号。先后发表SCI等专业论著70余篇。目前在研国自然基金两项；在研研究者发起的临床研究一项。作为第二完成人获得年度广东医学科学技术一等奖——宫颈癌发生发展的分子机制及预防和治疗的相关研究。主攻方向为宫颈癌基因驱动的耐药及转移的分子机制、治疗靶点的研究以及卵巢癌耐药及转移分子机制的研究。
参考文献
[1]BoerShan，WenbinShen,HuayingWang,etal.Anlotinibinpatientswithrecurrentplatinum-resistantorrefractoryovariancarcinoma:Aprospective,single-arm,single-center,phaseIIclinicalstudy.ASCO.
[2]D.Miller,etal.ESMOPosterP.PresentedattheESMOAnnualMeeting.[3]YannaZhang,JuemingChen,WeiWei,etal.Anlotinib(AL)pluspemetrexedinpatientswithrecurrentplatinum-resistantadvancedepithelialovariancancer:Asingle-arm,open-label,phaseIIstudy.ASCO.Abstracte预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
